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異曲同工引領新時代，TCR-T與CAR-T的異同比較
雷佑甯博士：TCR-T與CAR-T細胞療法除外在T細胞上所表達的東西不一樣之外，兩者在制備流程及使用方式上幾乎一模一樣，均是從患者身上采血，將患者的T細胞改造之后凍存，最后回輸至患者體內(nèi)。兩者最大的差異在于對腫瘤細胞的識別機制——CAR只能識別原本就定位于細胞膜表面的抗原，而TCR識別的靶點是HLA分子遞呈的抗原肽，前者只占細胞表達蛋白的10%左右，而后者細胞表達蛋白可達90%以上。換言之，TCR-T能夠拓展的靶點是CAR-T的數(shù)百倍。
相較于CAR-T單抗發(fā)展已有數(shù)十年，擁有各種不同的方式篩選出抗體，并進行針對性靶點的改造，TCR-T在靶點的選擇上還處于開發(fā)中，目前還未有突破性的發(fā)現(xiàn)，仍需要時間的沉淀。
就產(chǎn)業(yè)發(fā)展而言，血液腫瘤中的CD19、BCMA等靶點均是非常好的靶點，因而CAR-T細胞治療在血液腫瘤中取得了巨大的成功，但其在實體瘤中的應用則較有挑戰(zhàn)性。由于CAR-T細胞接觸腫瘤細胞后會大量擴增，并導致劇烈的細胞因子釋放，后者會引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS），導致嚴重的藥物毒副反應。因為CAR-T依靠的是人工設計的單鏈抗體片段（CAR），只能識別腫瘤表面抗原，通過胞內(nèi)共刺激分子傳遞信號，進而激活T細胞。而TCR-T主要依靠親和力優(yōu)化或純天然的TCR識別腫瘤MHC分子呈遞的抗原，通過TCR-CD3復合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號，因此不僅能夠識別腫瘤表面的抗原，更能識別腫瘤內(nèi)部的眾多抗原，這使得TCR-T更適合于實體瘤治療。
專注技術創(chuàng)新，天科雅在TCR-T療法的研發(fā)思路和管線布局
雷佑甯博士：TCR-T療法的最大難點首先來自怎樣篩選出好的TCR，這也是目前行業(yè)內(nèi)存在的一大瓶頸。其次，實體瘤為逃避先天免疫創(chuàng)造出了很多免疫微環(huán)境，例如在腫瘤上高表達PD-L1或是其他一些免疫抑制因子以抑制T細胞，使得人體天然的免疫系統(tǒng)無法在早期將腫瘤細胞進行殺滅，進而形成癌癥。為解決上述問題，第一種方法便是在T細胞上進行針對性靶點的篩選，除外TCR，還可另外加入一些因子。例如，在2021年我們公司獲批的TC-E202這款TCR-T產(chǎn)品，除了改造T細胞上的TCR，還加入了PD-1。這使得經(jīng)改造的T細胞不僅能夠有效激活T細胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用，還可以分泌出PD-1單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。
此外，腫瘤異質性亦是實體瘤治療的一大挑戰(zhàn)。很多腫瘤患者在疾病治療過程中已接受過多次的放療與化療，這使得人體內(nèi)的DNA遭到破壞，并由此產(chǎn)生很多突變。以腦腫瘤為例，在正常表達靶點進行靶向治療之后，有靶點的腫瘤確實消失了，但后續(xù)沒有表達靶點的腫瘤卻依然繼續(xù)發(fā)展并對患者造成生命威脅。為此，如何在T細胞上加入不同元件，更好地賦能T細胞，使其在攻擊實體腫瘤之外，還可驅動或活化局部免疫系統(tǒng)，改變腫瘤免疫微環(huán)境，進而殺傷腫瘤細胞，是我們關注的要點。天科雅自2016年成立以來，便以工程化T細胞為最終靶向，專注于腫瘤免疫細胞治療技術的創(chuàng)新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，滾動性開發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細胞治療產(chǎn)品。目前通過獨創(chuàng)技術已開發(fā)出十幾個產(chǎn)品管線，第一款產(chǎn)品TC-E202已在進行Ⅰ期注冊臨床試驗，后續(xù)還有多個產(chǎn)品正在進行申報。
全球首款風華綻放， TC-E202的創(chuàng)新設計與優(yōu)勢
雷佑甯博士：TC-E202是天科雅布局的TCR-T產(chǎn)品管線中一款加載抗PD-1單鏈抗體的靶向HPV的TCR-T產(chǎn)品，其設計目標是為了改變腫瘤免疫微環(huán)境，解決腫瘤異質性問題，因而在編碼HPV16 E6 TCR的同時，還編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段。這使得TC-E202回輸至患者體內(nèi)時，經(jīng)改造的T細胞表面表達的TCR不僅能夠有效識別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6，還可同時分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制，增加T細胞的浸潤，從而緩解局部腫瘤。
機遇與挑戰(zhàn)并存，暢想細胞治療新前景
雷佑甯博士：從最早的化療藥，到陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的抗體類藥物，直至今日的細胞治療，抗腫瘤藥物在不斷發(fā)展。而在可預見的未來能夠為腫瘤治療帶來突破性發(fā)展的當屬細胞治療。包含既往靶向CD19 的幾款CAR-T產(chǎn)品在內(nèi)，細胞治療確實能夠為患者解決實際需求。對于抗腫瘤治療我們的目標并非是想簡單地延長患者數(shù)個月的壽命，而是想要將腫瘤真正變?yōu)橐环N慢性疾病，并最終實現(xiàn)治愈。CAR-T細胞治療在血液腫瘤上已獲得成功，對于細胞治療在實體瘤中的應用我們也充滿信心。
鑒于細胞治療個體化定制的成功，我們正在開發(fā)下一代通用型的細胞治療產(chǎn)品。通用型產(chǎn)品的好處，一是可以降低成本，二是可以縮短患者等待的時間。眾所周知，患者從到醫(yī)院采血至產(chǎn)品制備完成，通常需要花費一個月左右的時間，這對于生存時間較為有限的末線患者而言存在極大挑戰(zhàn)。目前對于通用型產(chǎn)品的開發(fā)業(yè)已看到曙光，我們也將積極推進，期待其早日進入臨床。
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