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02021年8月6日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/
2021年7月30日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）公示，藥明巨諾申報的1類CAR-T新藥「瑞基奧侖賽注射液」上市申請已完成審評，進入「待審批」狀態(tài)。瑞基奧侖賽注射液（Relma-cel，研發(fā)代號JWCAR029）是藥明巨諾在美國Juno公司JCAR017的基礎上，自主研發(fā)的一款自體CAR-T產品。本次有望獲批的適應癥為經(jīng)過二線或以上全身性治療后成人患者的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是全球最常見的一種成人非霍奇金淋巴瘤（NHL)，其發(fā)病率占NHL的31％～34％，在亞洲國家一般高于40％。約40%-50%的DLBCL患者在接受常規(guī)一線治療后復發(fā)或表現(xiàn)出難治性疾病。我國治療惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤，仍以手術、放化療為主，副作用較大?；颊叱Ｒ?guī)挽救治療預后差，中位生存期（OS）僅6.3個月。因此，臨床上亟需探索全新的治療模式。
根據(jù)藥明巨諾在第62屆美國血液學會（ASH）線上年會暨博覽會上公布的數(shù)據(jù)顯示，瑞基奧侖賽注射液在安全性和有效性方面展現(xiàn)了良好的效果。
在58例可評估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪時間8.9個月，未達到OS，6個月緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。
安全性方面，在59例接受治療的患者中，28位患者出現(xiàn)了不同等級的細胞因子釋放綜合征（CRS），12位患者出現(xiàn)了神經(jīng)毒性。但除了1例患者在CAR-T細胞回輸后第8天死亡（因膿毒癥導致的死亡）時4級的CRS仍然未得到緩解，其他所有患者的CRS和神經(jīng)毒性癥狀均得到解決并消失。
相較于在美國和歐盟獲批的其他抗CD19 CAR-T藥物，瑞基奧侖賽注射液在接受既往重度治療且風險較高的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤患者中的安全性可能會更好，能給患者帶來更多治愈的希望。
瑞基奧侖賽注射液的研發(fā)歷程
2016年2月，藥明康德和巨諾醫(yī)療（Juno）聯(lián)合創(chuàng)建了藥明巨諾，并在美國Juno公司JCAR017的基礎上，開始自主研發(fā)CAR-T產品；
2017年7月，藥明巨諾引入世界頂尖的CAR-T 技術平臺并完成了技術開發(fā)，同年12月，首位中國患者接受了瑞基奧侖賽注射液回輸治療；
2018年6月，瑞基奧侖賽注射液獲中國首個以CD19為靶點的 CAR-T治療產品多項適應癥的臨床批件，也是在中國開展在IND批件下臨床研究入組病人數(shù)最多的在研產品；
2019年6月，瑞基奧侖賽注射液獲得國家重大新藥創(chuàng)制專項的支持，12月，瑞基奧侖賽注射液首個適應癥LBCL的二期臨床試驗的最后一位患者接受回輸治療；
2020年6月，瑞基奧侖賽注射液首個適應癥LBCL的上市申請獲NMPA受理，并于9月被授予新藥申請優(yōu)先審評資格，是唯一獲得重大新藥創(chuàng)制、優(yōu)先審評、突破性療法（FL）三項殊榮的細胞治療藥物；
2021年7月30日，上市申請已完成審評，進入待審批狀態(tài)，有望成為中國首個上市的1類CAR-T新藥。
隨著新藥即將上市，CAR-T的價格問題一直是行業(yè)熱議的話題之一。
目前，全球已經(jīng)上市的幾款CAR-T中，吉利德/Kite的兩款CAR-T產品Yescarta和Tescarta，在美國的價格均為37.3萬美元（折合人民幣約252萬元）；諾華的CAR-T產品Kymriah，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）適應癥的價格為37.3萬美元，而急性淋巴性白血病（ALL）適應癥的價格為47.5萬美元（折合人民幣約322萬元）。從目前復星凱特奕凱達在中國獲批的價格120萬，而瑞基奧侖賽從其臨床數(shù)據(jù)看療效與安全性都顯出世界級產品的水平，因此我們推測其定價應該不會低于復星凱特。
CAR-T療法的定價依據(jù)
CAR-T的價格為何居高不下？
前期投入高
以Yescarta為例，自上市以來，Yescarta的銷售額一路攀升，2020全年的銷售額達到5.63億美元。但考慮到吉利德以119億美元收購Kite Pharma，成本回收之路仍顯得遙遙無期。
此外，新藥的研發(fā)成本一般也高達數(shù)億，并且需要耗費數(shù)年甚至數(shù)十年的時間才能完成。由于投入的成本較大，為了維持公司的正常運作和藥物的持續(xù)研發(fā)，因此在定價上這類創(chuàng)新藥物的價格都不低。
而瑞基奧侖賽注射液作為國內首款1類CAR-T新藥，上市前需要經(jīng)歷更大規(guī)模、更加漫長的臨床前研究、Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期臨床研究，并且臨床研究成功后方可注冊上市。因此，瑞基奧侖賽注射液的研發(fā)周期更長、投入成本更高。
生產成本高
目前上市的幾款CAR-T細胞療法都是自體的，T細胞來源于患者自身，個體化差異較大，無法實現(xiàn)批量生產。藥明巨諾為患者定制個體化的藥物，并且為了更好地保障產品的安全性、縮小由起始原料變異性帶來的批間差異，對T細胞進行了嚴格的分選純化，分選后純度可以達到99%。
CAR-T細胞制備過程中，需要經(jīng)歷單采、分離活化、修飾、擴增、制劑生產和灌裝等多個環(huán)節(jié)。制備過程中涉及到的核心試劑、耗材、設備長期依賴進口，加大了生產成本。
其次，CAR-T生產中所需的病毒載體也構成了另一重要的成本支出，符合要求的病毒載體的產業(yè)化是CAR-T細胞治療產業(yè)化的基礎，其生產成本占據(jù)了CAR-T制備直接成本的主要部分。
此外，區(qū)別于小分子或大分子的化療藥，CAR-T作為一個活的藥物，其復雜的生產流程對GMP和生產工藝有著極高的要求，這種GMP廠房的復雜程度遠高于傳統(tǒng)的GMP廠房，建設和運營成本更高。因為是活的藥物，全程不能滅活消菌殺毒，導致質檢要求要遠高于所有的其他藥品，從原材料到成本需要全程監(jiān)控，工序高達125道以上。藥明巨諾分別在上海和蘇州建立了兩個符合國際cGMP及QMS標準的生產和檢測基地，實現(xiàn)了生產工藝的封閉性、自動化，生產流程的規(guī)范化、標準化、規(guī)模化，并且擁有國際高標準的全生命周期質量管理體系，嚴格遵循中國和國際標準的藥品生產質量管理體系，施行全流程質量管理策略。
納入醫(yī)保的可能性以及新支付模式的探索
在成本既定的客觀情況下，支付模式的探索或將是提高CAR-T這種相對昂貴的治療藥物可及性的重要策略。已經(jīng)上市的CAR-T療法在商業(yè)上取得的積極進展，一部分也得益于近年來醫(yī)保對于其支付的積極探索，以及各種基于價值的支付模式的開發(fā)。
目前，已有多個國家/地區(qū)將CAR-T療法納入國家醫(yī)保體系。
美國于2019年2月將CAR-T細胞治療正式納入醫(yī)保，同年8月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）宣布不僅支付CAR-T細胞療法的費用，還支付所有相關服務與治療費用。
日本也于2019年5月宣布批準將Kymriah納入醫(yī)保，醫(yī)保內批準的適應癥為治療小兒急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和25歲以下成人彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。在醫(yī)保支付的基礎上，患者自付10%-30%。隨后，英國、加拿大等國也紛紛將CAR-T納入醫(yī)保。
在我國，平安健康于7月14日宣布在基礎藥品清單原18種藥品目錄基礎上，免費增加CAR-T治療，是國內首次將CAR-T療法納入商業(yè)保險。
隨著藥明巨諾的CAR-T治療產品即將上市，國內將迎來更多的CAR-T療法。作為一個腫瘤大國，我國的患癌率逐年上升，抗腫瘤藥物將是未來的一大需求。根據(jù)醫(yī)保局最新發(fā)布的《2021年國家醫(yī)保藥品目錄調整通過初步形式審查的申報藥品名單》顯示，CAR-T產品已通過了初步形式審查，等國家和藥企之間進行談判之后，也許有希望也將CAR-T療法納入醫(yī)保，從而惠及更多患者。
而在CAR-T療法正式納入醫(yī)保之前，尋找新的支付模式也是一大策略，例如歐洲較為流行的“按療效付費”模式，即為一種全新的商業(yè)模式，也期待藥明巨諾的產品上市后能帶來創(chuàng)新的支付模式，增加患者的可及性。
除了本次獲批的適應癥之外，藥明巨諾正計劃進一步開發(fā)瑞基奧侖賽注射液以治療更多血液腫瘤適應癥，包括濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、二線大B細胞淋巴瘤（2L LBCL）及急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。
此外，藥明巨諾開發(fā)的以BCMA為靶點的自體CAR-T產品也取得了較大的進展，接下來，藥明巨諾還將進軍實體瘤領域，開發(fā)更多CAR-T治療產品。
期待這些CAR-T療法上市后，國內腫瘤治療能產生突破性進展，給癌癥病人帶來新希望。
參考文獻：
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7. 星耀研究院《CAR-T細胞治療產業(yè)研究報告-2021 V3.1版》
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